高传染性是新冠病毒的特点之一 清华等团队最新研究发现可高效抑制埃博拉病毒感染的化合物

　　最新研究揭示新冠病毒高传染性新机制，或提供新的抗病毒靶点

　　高传染性是新冠病毒(SARS-CoV-2)的特点之一，也对疫情大防控带来极大的挑战。这种高传染性背后的机制是什么?洛桑联邦理工学院(EPFL)的研究团队在国际学术期刊Cell子刊Developmental Cell发表了一项最新研究，提出了新的见解。

　　和许多其他的病毒一样，SARS-CoV-2依赖宿主酶携带的脂质修饰来组织细胞膜结构，从而协调毒力蛋白的功能。洛桑联邦理工学院的研究团队在这项最新的研究中发现了将脂肪酸转移到SARS-CoV-2主要成分融合蛋白Spike上的酶。这项突破性研究表明，这些脂肪酸对SARS-CoV-2的传染性非常重要，并有助于开发治疗冠状病毒和其他例如疱疹和流感病毒的新药。

　　根据洛桑联邦理工学院对该成果的报道，研究团队认为，针对病毒感染开发新的药物策略，关键取决于我们对相关病原体结构和增殖机制的理解。领导这项研究的Gisou van der Goot教授说，“几十年来，我们已经知道包膜病毒的膜蛋白会发生脂化，更具体地说，是S-脂酰化，也称为棕榈酰化修饰。”Gisou van der Goot教授长期从事S-脂酰化研究。她提到，S-脂酰化是蛋白质在细胞中进行的众多化学修饰之一，帮助蛋白实现其功能。

　　具体来说，S-脂酰化是长链脂肪酸主要是棕榈酸酯(因此也常被称为棕榈酰化)通过与蛋白质上的硫酯连接与半胱氨酸残基共价链接。它在人类生物学中发挥重要作用，如控制细胞生长和增殖、传递神经信号，或参与特定的免疫反应。

　　这一过程由一种名为zDHHC-乙酰转移酶的酶家族负责，该家族的酶将脂肪酸附着到蛋白质的特定氨基酸位点上。这些“脂锚”作为开关，在功能、与膜的关联、细胞内分布和降解等多个层面微调蛋白质。

　　棕榈酰化的第一个目标蛋白，就是病毒的融合蛋白。其中包括形成冠状病毒“皇冠”的S蛋白和流感病毒的血凝素(H)。S蛋白介导病毒和被感染细胞之间的接触，并使病毒通过膜融合进入细胞。研究团队提到，目前尚不清楚这种S蛋白棕榈酰化的原因和方式。

　　研究团队聚焦在了解棕榈酰化在SARS-CoV-2感染中的重要性，首先引起他们注意的是棕榈酰化位点的数量。“SARS-CoV-2的蛋白实际上是迄今为止已知的棕榈酰化程度最高的蛋白。”Gisou van der Goot说，“它包含10个棕榈酰化位点，并且在20个氨基酸序列中。相比之下，哺乳动物的膜蛋白通常只有2个或3个位点。我们试图想要理解，为什么一种蛋白质需要这么多棕榈酰化位点，以及它们如何使病毒受益。”

　　他们的研究表明，在感染期间，酶ZDHHC20是修饰S蛋白的主要“罪魁祸首”，棕榈酰化发生得非常迅速，这一步也是保护S蛋白不被宿主细胞降解的关键。

　　研究团队随后发现，S蛋白的棕榈酰化也决定了病毒膜的脂质组成和组织。他们对比观察到，没有S蛋白棕榈酰化的病毒颗粒或病毒样颗粒具有异常的膜组成和结构，这极大地削弱了它们与宿主细胞膜融合的能力。

　　研究团队得出结论，S蛋白的S-脂酰化对高传染性病毒的形成至关重要。他们认为，干扰S蛋白棕榈酰化的脂质修饰药物可以有效地阻止SARS-CoV-2感染细胞。“我们的研究提示，S-脂酰化酶和脂质生物合成酶可作为新的治疗性抗病毒靶点。”

　　Gisou van der Goot同时指出，“这些发现也可能与其他包膜病毒有关，如流感和疱疹。”

　　清华等团队最新研究：发现可高效抑制埃博拉病毒感染的化合物

　　新发突发病毒性传染病对全球公共健康的威胁日益严重，席卷全球近2年的新冠病毒是典型之一。除疫苗之外，开发广谱、高效的抗病毒药物，被认为是应对这类传染病的另一有力武器。

　　近日，清华大学医学院丁强课题组与药学院饶燏课题组合作，在《抗病毒研究》(Antiviral Research)杂志上发表了题为《靶向二氢乳清酸脱氢酶的新型喹诺酮类化合物在体外抑制埃博拉病毒感染》(Novel quinolone derivatives targeting human dihydroorotate dehydrogenase suppress Ebola virus infection in vitro)的研究论文。

　　该研究评估了多种新型喹诺酮类化合物抑制埃博拉病毒感染的抗病毒效果，鉴定出两种高效抑制埃博拉病毒感染的新型化合物，并进一步揭示其通过作用于“嘧啶从头合成通路”中关键的二氢乳清酸脱氢酶DHODH，发挥抗病毒感染活性。该研究成果对治疗埃博拉病毒感染具有潜在的临床转化应用价值。

　　埃博拉病毒是一种单股负链RNA病毒，有着比新冠病毒更高的致病性和死亡率(高达50%)，近几年在刚果、几内亚等地多次局部暴发。值得一提的是，在新冠抗击中一度被视为“明星药物“的Remdesivir(瑞德西韦)也曾在埃博拉病毒中进行过临床试验。

　　研究团队提到，瑞德西韦是一种直接靶向病毒聚合酶的核苷类似物，具有较好的抗病毒效果。然而，有研究表明病毒的不断突变会导致病毒对该药物产生耐受，因此开发有效的抗埃博拉病毒感染药物迫在眉睫。

　　他们认为，直接靶向病毒的药物等可能导致耐药株的产生，而作用于细胞宿主的药物则可以很大程度上避免耐药株的出现。

　　抗病毒效力IC50和细胞毒性CC50评估。

　　研究团队对一系列新型的喹诺酮类化合物的抗病毒活性进行筛选，结果表明RYL-687、RYL-686和RYL-681化合物抑制病毒感染的IC50(半抑制病毒浓度)均比瑞德西韦低，并且细胞毒性非常低。

　　随后，研究团队对有效化合物的作用靶点进行了鉴定。之前研究表明，喹诺酮类化合物可以和“嘧啶从头合成通路”的二氢乳酸脱氢酶DHODH有相互作用。研究团队通过外源补给 “嘧啶从头合成通路”上下游的代谢产物以及体外酶活实验，证明喹诺酮类化合物通过靶向DHODH发挥抗病毒功能。另外，DHODH还被报道可作为新冠病毒的药物靶点，提示该靶点的广谱抗病毒作用。

　　野生埃博拉病毒抑制效率评估。

　　研究团队还通过与中科院武汉国家生物安全实验室合作，利用埃博拉活病毒，在细胞水平上测试了上述三种化合物的抗病毒效果。研究表明，化合物在活病毒感染的细胞模型上, 依然展现出比瑞德西韦更低的IC50值，进一步证明了以上化合物高效的抗埃博拉病毒感染活性。

　　外媒：新冠疫苗“混打”方案有效性证实

　　据英国《自然》杂志网站报道，来自三个国家的独立团队开展的最新研究首次证实，“混打”方案在预防新冠病毒(包括德尔塔变异毒株)方面非常有效，大致相当于甚至超过接种了单一mRNA疫苗的有效性。

　　这三项研究始于3月份，当时一些国家部分或完全停止接种牛津/阿斯利康疫苗，迫使一些人不得不采取“混打”方案。三个团队就此开展相关研究，证明“混打”方案是安全的，并能产生强烈的免疫反应。

　　瑞典于默奥大学的流行病学家彼得·诺德斯特伦等人分析了该国国家卫生登记册中的数据后发现，与未接种疫苗者相比，“混打”疫苗者出现有症状感染的可能性低68%，而接受两剂阿斯利康疫苗者仅低50%。诺德斯特伦说，这表明，“混打”比两剂阿斯利康更有效。

　　丹麦哥本哈根史坦顿血清研究所发现，“混打”阿斯利康和辉瑞疫苗在预防新冠病毒感染方面的有效性为88%，与接种两剂辉瑞疫苗的效果相似。不过，他们的研究尚未经过同行评审。

　　而法国科学家则发现，“混打”方案可能比接种两剂mRNA疫苗更有效。里昂大学分析了接种阿斯利康和辉瑞疫苗“混打”方案的2512名医护人员的数据，以及超过10000名两剂辉瑞疫苗接种者的数据。结果显示，“混打”组感染新冠病毒的几率是接受两剂辉瑞疫苗者的一半。

　　德国萨尔大学免疫学家玛蒂娜·塞斯特说，“混打”疫苗具有高效性这一点将具有全球意义。有证据表明，免疫抑制个体对“混打”方案产生了强烈的免疫反应，因此“混打”方案或许能比标准方案更好地保护器官移植接受者和其他免疫系统减弱的患者。